Le informazioni necessarie per il ripiegamento del polipeptide sono presenti nella sua struttura primaria. Il polipeptide può quindi ripiegarsi spontaneamente per acquisire la conformazione proteica necessaria per l’attività biologica, come è stato dimostrato dagli esperimenti di Anfinsen sulla ribonucleasi pancreatica bovina.
Il trattamento dell’enzima con agenti denaturanti e riducenti, che perturbano i legami tra i residui laterali degli amminoacidi, provoca la denaturazione della proteina con la perdita della sua attività funzionale, ma, in seguito all'allontanamento degli agenti denaturanti, la proteina è in grado di recuperare spontaneamente la sua conformazione nativa (rinaturazione). Pur essendo un processo spontaneo, l'autoassemblaggio avviene raramente; piuttosto nelle cellule agiscono dei fattori proteici, chiamati chaperon molecolari, che favoriscono il corretto ripiegamento delle proteine riducendo il numero di errori.